Epigenética en neurociencias
La neuroepigenética es actualmente un campo en ebullición, un hervidero de ideas y teorías de gran interés en la comunidad científica. La experiencia ambiental regula mecanismos epigenéticos en el sistema nervioso central que desencadenan cambios duraderos en la función neuronal. Entender dichos mecanismos contribuirá a descubrir nuevos biomarcadores y a generar terapias más eficaces contra enfermedades devastadoras para la sociedad actual.
Watson y Crick descifran en 1953 la estructura en doble hélice del ácido desoxirribonucleico (DNA) y con ello ganan el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962 junto con Maurice Wilkins. Esto produce una revolución en el campo de la biología molecular y la genética que se prolongará por varias décadas y cuyo colofón es la publicación de la primera versión del genoma humano en el año 2001 por parte del Proyecto del Genoma Humano y Celera Genomics. Hace poco más de una década se creía que esto había solucionado todos los problemas de la raza humana, que teníamos la cura para todas las enfermedades, se patentaban hasta los genes,… básicamente creímos que habíamos conseguido el Santo Grial. Sin embargo, como veremos a continuación, nada más lejos de la realidad; eso solo sería el principio de una nueva revolución con la explosión de uno de los campos más excitantes de la ciencia moderna: la epigenética.
La epigenética (del griego epi, en o sobre, y –genética), término acuñado por Conrad Hal Waddington en 1953 (fig. 1), es la ciencia que estudia el conjunto de procesos químicos que modifican la actividad del DNA pero sin alterar su secuencia. Hoy en día está claro que hay una interacción dinámica entre los genes y el ambiente, un interfaz a escala mecanística claramente delineado y bioquímicamente impulsado. A ese interfaz mecanístico se le llama epigenética.
El genoma contiene toda la información genética de un individuo. Cada una de nuestras células contiene el DNA o la clave de la vida. El DNA se compacta en el diminuto núcleo celular gracias a unas proteínas llamadas histonas , las cuales participan activamente en los procesos de condensación y decondensación de la cromatina asociados con la inhibición o activación de la expresión génica, respectivamente. La información contenida en el DNA de nuestros genes debe transferirse hacia la secuencia de proteína que realizará una función determinada en el organismo. Primero esa secuencia de DNA se transcribea RNA mensajero que mantiene la información del DNA. Luego ese RNA mensajero es convertido en una proteína con la ayuda de los ribosomas a través del proceso que se denomina traducción.
Así, «DNA®mRNA®proteína» con alguna modificación es la base del dogma de la biología molecular moderna. Como veremos, esta secuencia de eventos que debe funcionar de una manera precisa y orquestada puede verse alterada de manera positiva o negativa por diversos factores. Por ejemplo, cambios en el ambiente interno en el que ocurren tales procesos moleculares (ej. nicho celular, cambios hormonales, alteraciones sinápticas, etc.) o también cambios en el ambiente externo en el que vive el organismo en cuestión (ej. condiciones climáticas, dieta, tabaquismo, actividad física, estrés, etc.) pueden alterar la correcta expresión génica y con ello alterar el devenir del individuo.
«La epigenética es la ciencia que estudia el conjunto de procesos químicos que modifican la actividad del DNA sin alterar su secuencia» (C.H. Waddington, 1953)
La epigenética estudia y da explicación a estas interacciones entre el genoma y el ambiente (o nature vs nurture). El ser humano o cualquier otro ser vivo nace, crece, se reproduce y muere, todo ello en constante interacción con el ambiente en el que vive. La interacción de nuestro DNA (genoma) con el ambiente que nos rodea está definido por la distinta regulación de ese DNA (epigenoma). La epigenética explica, por ejemplo, por qué una célula somática sanguínea (ej. linfocito) al ponerla en un medio ácido se convierte en una célula madre pluripotente, por qué se producen o activan ciertos tipos de cánceres o por qué desarrollamos deterioro cognitivo asociado al envejecimiento.
Desde que Santiago Ramón y Cajal pronunció su «doctrina de la neurona» que marca el inicio de la neurociencia moderna ya hace más de cien años, el cerebro aún sigue siendo un mundo lleno de misterios. Aún no sabemos realmente qué es la memoria ni dónde se almacenan nuestros recuerdos, no sabemos ni las causas ni cómo curar la mayoría de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas…, y todo se complica aún más en cuanto nos adentramos en la neuroepigenética.
La neuroepigenética es actualmente un campo en ebullición, un hervidero de ideas y teorías, de gran interés en la comunidad científica. Está cada vez más claro que la experiencia ambiental regula mecanismos epigenéticos en el SNC. Los cambios epigenéticos conllevan alteraciones en la expresión génica en las células del SNC y esto desencadena cambios en la función neuronal que son duraderos y en algunos casos perpetuos. Entender dichos mecanismos en patologías relacionadas con el SNC ayudaría a descubrir, por ejemplo, nuevos biomarcadores y a generar terapias más eficaces que palien o curen dichas enfermedades tan devastadoras para la sociedad actual. El cuadro de esta página lo ilustra con tres ejemplos científicos recientes.
La neuroepigenética: realidad y aplicaciones
■ El primer estudio realizado por el grupo del Prof. André Fischer (DZNE-Goettingen, Alemania) demostró usando el cerebro de ratón que el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento, el cual está aumentando dramáticamente en la sociedad actual debido a la mayor esperanza de vida, se asocia con la disminución de la acetilación en la histona 4 lisina 12 (H4K12), una alteración epigenética específica. Cada vez está más claro que las variaciones de nuestro epigenoma a lo largo de la vida de cada uno será responsable de dichos cambios en la expresión génica. Muchas enfermedades asociadas al envejecimientopodrían tener su origen en estas alteraciones epigenéticas asociadas a la vejez.
■ El grupo del científico español Prof. Ángel Barco (Instituto de Neurociencias, Alicante)publicó recientemente un estudio en el que se muestra el papel de los inhibidores de histona deacetilasas (HDACi) en la expresión génica del hipocampo de ratón, una región esencial para la formación de la memoria. Estas sustancias se están estudiando a escala mundial como terapias potenciales para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
■ Otro estudio que cuenta con la presencia de Manel Esteller (director del IBIDELL, Barcelona) , mundialmente reconocido en el campo de la epigenética del cáncer, ha demostrado tanto en cerebros de ratón como en humanos, que los cambios típicos observados durante la adolescencia podrían tener también origen de explicación epigenética. Los adolescentes tienen conductas con altibajos, muy variables, hasta que pasados unos años se asientan y –digámoslo así– maduran . Según este estudio, la metilación del DNA, el mecanismo epigenético por excelencia, parece totalmente descontrolado durante la edad adolescente. Esto afectaría a la expresión de genes relacionados con la conducta del adolescente, la cual está también sin control como bien sabemos, y a su vez podría influir en la aparición de enfermedades tales como laesquizofrenia o depresión, por poner algún ejemplo.
En resumen, lo descrito anteriormente pone de manifiesto la importancia de la epigenética como ciencia moderna, en especial cuando nos referimos a un órgano tan plástico y dinámico como el cerebro humano en el cual reside la esencia humana. Así, entender dichos mecanismos ayudaría a explicar, prevenir, diagnosticar y tratar un gran número de enfermedades asociadas al SNC.
A menudo se atribuye a Conrad Waddington (1905-1975) la acuñación del término “epigenética” en el año 1942 como “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”. Las primeras apariciones de la epigenética en la literatura datan de mediados del siglo XIX, aunque los orígenes del concepto pueden encontrarse ya en Aristóteles (384-322 AC). Aristóteles creía en la epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa. Esta controvertida creencia fue el principal argumento en contra de la hipótesis que mantenía que nos desarrollamos a partir de cuerpos minúsculos completamente formados. Incluso hoy día, aún no existe un consenso universal acerca de hasta qué punto estamos preprogramados o modelados por el ambiente. El campo de la epigenética ha surgido como un puente entre las influencias genéticas y ambientales . En el siglo XXI, la definición más comúnmente encontrada del término epigenética es “el estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN”. Pero, ¿qué tienen que decir los científicos que investigan dentro de este campo en rápida expansión?
”La epigenética siempre ha sido todas las cosas extrañas y maravillosas que no pueden ser explicadas por la genética”.
Denise Barlow (Viena, Austria)
“El ADN no es más que una cinta que almacena información, pero no hay manera de sacar provecho de esta información sin un aparato para su reproducción. La epigenética se interesa por el reproductor de cintas”.
Bryan Turner (Birmingham, RU)
“Recurriendo a un símil informático, yo diría que el disco duro es como el ADN, y los programas de software son como elepigenoma. Es posible acceder a cierta información del disco duro con la utilización de los programas del ordenador. Pero existen ciertas áreas protegidas por contraseñas y otras no (abiertas). Yo diría que estamos intentando entender por qué existen contraseñas para ciertas regiones y por qué otras regiones están abiertas“.
Jörn Walter (Saarland, Alemania)
“Existen cerca de 2 metros de ADN en el interior de un núcleode unas pocas micras. Estamos intentando entender los mecanismos que permiten el acceso al ADN dado el minúsculo volumen del núcleo”.
Gunter Reuter (Halle, Alemania)
“La gestión de la información dentro del núcleo se traduce en que parte de la información genética se encuentra apiñada dentro del genoma, mientras que, por otro lado, existe información que necesita estar disponible y activa de forma continua, como los llamados genes de mantenimiento (housekeeping), por ejemplo. Por tanto, la epigenética puede compararse a la gestión de los papeles en una casa: no es razonable almacenar en un lugar poco accesible aquello que se va a necesitar muy a menudo, pero los viejos documentos del colegio pueden quedarse guardados en cajas en el trastero”.
Peter Becker (Munich, Alemania)
“La diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo, cada lector podría interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente, con sus diferentes emociones y proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se desarrollan los capítulos. De una forma muy similar, la epigenética permitiría diferentes interpretaciones de un molde fijo (el libro o código genético) y resultaría en diferentes lecturas, dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el molde”. Thomas Jenuwein (Viena, Austria)
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